Oskar er overbevist om, at hans far, som døde i 9/11-angrebene på World Trade Center, har efterladt en endelig besked til ham skjult et sted i byen. Følende sig adskilt fra sin sørgende mor og drevet af en uophørlig aktiv hjerne, der ikke kan tro på ting, der ikke kan observeres, begynder Oskar at søge i New York efter låsen, der passer til en mystisk nøgle, han fandt i sin faders skab. Hans rejse gennem de fem bydele fører ham ud over sit eget tab til en større forståelse af den observerbare verden omkring ham.