En strålende videnskabsmand, Robert Neville, er muligvis den sidste menneskelige overlevende efter et dødeligt menneskeskabt virus, der har udryddet verden. Men han er ikke alene i det, der er tilbage af New York City. Mens Neville desperat søger en kur og udsender radiobeskeder for at finde andre overlevende, bliver han konstant truet af ofre for pesten, som har forvandlet sig til kødædende predatorer.