Født i flammerne fra helvede og bragt til Jorden som et barn for at begå ondska, Hellboy blev reddet fra ondskabsfulde kræfter af den velvillige Dr. Broom, som opdragede ham til at blive en helt. I Dr. Broom's hemmelige Bureau of Paranormal Research and Defense skaber Hellboy en usandsynlig familie bestående af den telepatiske "Mer-Man" Abe Sapien og Liz Sherman, den kvinde, han elsker, som kan kontrollere ild. Skjult for det samfund, som de beskytter, står de som den afgørende forsvarslinje mod en ond sindssyg mand, der ønsker at få Hellboy tilbage til den mørke side og bruge hans kræfter til at ødelægge menneskeheden.