Alex the Lion, Marty the Zebra, Melman the Giraffe, and Gloria the Hippo er venner, som har tilbragt hele deres liv i New Yorks Central Park Zoo. Da Marty flygter fra zooet for at udforske udeverdenen, prøver Alex, Melman og Gloria at redde ham, men alle fire dyr og en gruppe pingviner bliver fanget og sejlet på en båd til Afrika. Denne båd bliver imidlertid kapret af pingvinerne for at sejle til Antarktis, hvilket får zoo-dyrerne til at ende som vragfald på øen Madagascar, hvor de må tilpasse sig deres nyfundne omgivelser.