Anklaget for terrorbombningen af Kreml, bliver IMF-aktør Ethan Hunt afvist sammen med resten af agenturet, da præsidenten iværksætter "Ghost Protocol". Uden ressourcer eller backup må Ethan finde en måde at rense agenturets navn og forhindre endnu et angreb. For at gøre tingene endnu mere komplicerede tvinges Ethan til at begive sig ud på denne mission med et hold af andre IMF-flugvægge, hvis personlige motiver han ikke helt kender.