Da Californien-pigen Susan Murphy ufrivilligt bliver ramt af en meteor fuld af rumaffald på sit bryllupsdag, vokser hun mystisk til 49 fod 11 tommer høj. Varslet om trusselen fra dette nye monster reagerer militæret, og Susan bliver fanget og fortøjet væk til en hemmelig regeringsbase. Der bliver hun omdøbt til Ginormica og sat i isolation sammen med en broget gruppe af andre monstre: den strålende men insekt-hovedede Dr. Cockroach, Ph.D.; den maskuline halv-ape, halv-fisk The Missing Link; den geléagtige og uforgængelige B.O.B.; og den 350-fods orm kaldet Insectosaurus. Deres isolation bliver imidlertid afbrudt, da en mystisk rumrobot lander på Jorden og begynder at hærge landet. I et øjeblik af fortvivlelse overtales præsidenten af General W.R. Monger til at tilkalde monstrene til at bekæmpe den fremmede robot og redde verden fra forestående ødelæggelse.