Amerikansk astronaut kaptajn Charles "Chuck" Baker lander på Planet 51 og tror, han er den første væsen, der sætter fod på den. Til hans overraskelse opdager han, at denne planet er beboet af små grønne væsner, der lykkeligt lever i en hvid hegn-verden, der minder om en muntert uskyldig 1950’ernes Amerika, og hvis eneste frygt er, at den bliver overtaget af udenjordiske invasorer—som Chuck! Med hjælp fra sin robotske følgesvend "Rover" og sin nye ven Lem, må Chuck navigere gennem det fortryllende, men forvirrende, landskab på Planet 51 for at finde vejen til sin egen planet, Jorden.