Scooby-Doo: To år efter et ægteskabeligt sammenstød, der tvang Mystery Inc. til at lukke, bliver Scooby-Doo og hans snu kriminalitetsløser-kammerater Fred, Daphne, Shaggy og Velma individuelt tilkaldt til Spooky Island for at efterforske en række paranormale hændelser på det ultra-cool Spring Break-hete sted. Bekymret for at hans forlystelsespark virkelig er hjemsøgt, forsøger Spooky Island-ejeren Emile Mondavarious at genforene de notorisk indblandede detektiver for at opklare mysteriet, før hans overnaturlige hemmelighed skræmmer college-publikummet væk. Kan banden overvinde deres personlige forskelle og glemme alt, hvad de tror, de ved om falske spøgelser og løgnagtige skabninger for at opklare sagen, redde sig selv og måske verden. Ruh- roh! Scooby-Doo 2: Monsters Unleashed: Mystery Inc. må redde Coolsville fra et angreb af tidligere afslørede måner, som er bragt til live af en ond maskeret skikkelse, der prøver at "afsløre" banden.