På ferie i Los Angeles opdager Walter, verdens største Muppet-fan, og hans venner Gary og Mary fra Smalltown, USA, den nefarne plan fra olie-manden Tex Richman om at nedrive Muppet Theatre og bore efter olien, der for nylig er opdaget under Muppets' tidligere riddersænkelsesområde. For at sætte The Greatest Muppet Telethon Ever op og rejse de 10 millioner dollars, der kræves for at redde teatret, hjælper Walter, Mary og Gary Kermit med at genetablere Muppets, som alle har gået deres egne veje: Fozzie optræder nu sammen med et Reno-kasino-tributeband kaldet Moopets, Miss Piggy er en plus-size mode-redaktør hos Vogue Paris, Animal er i en Santa Barbara-klinik for vredehåndtering, og Gonzo er en højtprofileret VVS-magnat.