I den nære fremtid finder mennesker og mutanter sig selv imod hinanden, alle optaget af hvad fremtiden kan bringe for deres respektive arter. En krig brygger sig; den ene side de mindre samvittighedsløse mutanter, ledet af den magtfulde og yderst intelligente Magneto (Ian McKellen), og den anden side US-senator Kelly (Bruce Davison) og de mennesker, der frygter mutanterne. I midten står Professor Charles Xavier (Patrick Stewart), en mutant med evnen til at læse sind, leder af Xavier School for Gifted (læs: mutanter) Ynglinger og leder af X-Men, en stærk konstellation af mutanter med unikke og kraftfulde evner, der kæmper for retfærdighed og fred. Da en ung pige, senere kaldet Rogue (Anna Paquin, The Piano), løber hjemmefra efter at have opdaget den dødelige kraft i sin mutation, møder hun en mystisk skikkelse midt i ingenmandsland ved navn Logan (Hugh Jackman, Australia), selv en mutant med regenerative kræfter. Parret bliver overfaldet af Magnetos banditter, men undslipper, da de reddes af to X-Men, Cyclops (James Marsden) og Storm (Halle Berry). Logan og Rogue bringes tilbage til X-Mens hovedkvarter, hvor de behandles af Dr. Jean Grey (Famke Janssen) og får lov at blive. Når Magnetos planer for hans angreb på Logan og Rogue bliver tydelige, må holdet forsøge at forhindre skurken i at lægge en plan, der kunne starte en krig med menneskeheden — og koste livet på en af deres egne.