Wall-E handler om kærlighed, ensomhed og længsel personificeret i vores søde helt Wall-E selv. Han har slidti væk i hundreder af år på Jorden, der er øde og miljømæssigt ødelagt, hvor bunker af skrald og vrag ligger kæmpe højt. Wall-E er i bund og grund en skraldkompressor, som har fået til opgave at organisere og komprimere disse tårnhøje bunker af affald i et frugtesløst forsøg på at rense op for affald og overflod, der har ødelagt livet og tvunget mennesker til at forlade planeten. Filmens åbningsscener fortæller i mesterlig stil historien om Jordens undergang, samtidig med at Wall-E finder ud af sin daglige rutine. Det bliver helt tydeligt, at Wall-E er den sidste overlevende robot af sin slags, da hans nu nedslidte brødre er spredt ud over det øde landskab. Heldigvis giver de de relevante dele til at hjælpe Wall-E med løbende at reparere sig selv. Det er også klart på dette tidspunkt, at Wall-E’s hundreder af års ensomhed har tilladt ham at udvikle en personlighed. Hans eneste ven er en sindssygt sød kakerlak, der fungerer som hans kæledyr og følger ham rundt, mens han stabler skrald og samler småting fra ruinerne. Wall-E er en nysgerrig lille fyr og har forvandlet sit improviserede "hus" til en kæmpe udstillingscase for hans elskede småting. Wall-E har også formået at udvikle en kærlighed til musik og tilbringer hver aften med at se hans gamle videotape af Hello, Dolly! mens han lærer filmens danseøjeblikke. Selvfølgelig er der mere til Wall-E end hans nysgerrighed om disse mærkelige menneskelige småting. Han har udviklet en længsel efter selskab.