Som kampen mellem menneske og mutant fortsætter, opdages en "kur" mod mutation, der giver dem med overmenneskelige evner mulighed for at slippe af med deres byrde og fuldt integrere sig i samfundet. Mutant-samfundet finder hurtigt sig selv opdelt i en sag, hvor dem der vælger at beholde deres evner — egenskaber de mener definerer deres helt særlige væsen — står på den ene side, og dem som X-Men-holdmedlem Rogue (Anna Paquin, Almost Famous) tilhører, som længes efter at slippe af med en kraft, der forhindrer dem i at nyde et normalt liv, på den anden. Skyggerne lurer over en gruppe mutanter, der ser indførelsen af kuren som yderligere bevis på, at menneske og mutant ikke kan sameksistere, trods en pro-mutant præsident og en mutant i præsidentens kabinet, Beast (Kelsey Grammer). Ledet af Magneto (Ian McKellen) forbereder disse mutanter den endelige konfrontation mellem arterne — og de får selskab af en overraskende karakter fra fortiden. I mellemtiden sørger Cyclops (James Marsden) over et personligt tab og søger svar, mens Wolverine (Hugh Jackman), Storm (Halle Berry) og Professor X (Patrick Stewart) må konfrontere den voksende trussel mod freden og håndtere forvandlingen af en af deres egne til en almagtslig væsen ved navn "Phoenix."