Glaubhaft gemacht für den Terroranschlag auf den Kreml wird IMF-Operative Ethan Hunt zusammen mit dem Rest der Behörde entwertet, als der Präsident das „Ghost Protocol“ einleitet. Ohne Ressourcen oder Unterstützung zurückgelassen, muss Ethan einen Weg finden, den Ruf seiner Behörde zu retten und weiteren Anschlägen vorzubeugen. Um die Sache weiter zu verkomplizieren, wird Ethan gezwungen, diese Mission mit einem Team von IMF-Fleermäusen Fluchtlingen zu gehen, deren persönliche Motive er nicht vollständig kennt.