Wenn die kalifornische Frau Susan Murphy am Hochzeitstag unversehens von einer Meteorkollision voller Weltraumpilz getroffen wird, wächst sie plötzlich auf 49 Fuß 11 Zoll groß. Alarmiert von der Bedrohung durch dieses neue Monster, schlägt das Militär Alarm und Susan wird gefasst und in ein geheimes Regierungsstandort gebracht. Dort wird sie in Ginormica umbenannt und zusammen mit einer bunte Truppe anderer Monster festgehalten: der brillante, aber insektenköpfige Dr. Cockroach, Ph.D.; der machohaften Halbaffe, Halb-Fisch The Missing Link; der gallertartige und unzerstörbare B.O.B.; und der 350 Fuß große Wurm namens Insectosaurus. Ihre Gefangenschaft wird jedoch jäh beendet, als ein mysteriöser Alien-Roboter auf der Erde landet und das Land stürmt. In einem Moment der Verzweiflung wird der Präsident von General W.R. Monger überzeugt, die bunt zusammengewürfelte Monster-Crew zu engagieren, um den Alien-Roboter zu bekämpfen und die Welt vor unmittelbar drohender Zerstörung zu retten.