Teenage-socialer Außenseiter Peter Parker verbringt seine Tage damit, das Rätsel seiner eigenen Vergangenheit zu lösen und das Herz seiner Schwärmerei aus der High School, Gwen Stacy, zu gewinnen. Peter entdeckt eine mysteriöse Aktentasche, die seinem Vater gehört, der ihn als Kind verlassen hat, was ihn zu seinem ehemaligen Geschäftspartner, Dr. Curtis Connors, führt. Die Entdeckung des Geheimnisses seines Vaters wird letztlich sein Schicksal formen, Spider-Man zu werden, und führt ihn unweigerlich Connors gegenüber, der zum grausamen und rachsüchtigen Lizard wird.