In naher Zukunft stehen Menschen und Mutanten einander feindlich gegenüber, da beide darüber nachdenken, was die Zukunft für ihre jeweilige Spezies bereithält. Ein Krieg braut sich zusammen: Auf der einen Seite die skrupellosen Mutanten unter der Führung des mächtigen und hochintelligenten Magneto (Ian McKellen) und auf der anderen Seite der US-Senator Kelly (Bruce Davison) und jene Menschen, die Mutanten fürchten. In der Mitte steht Professor Charles Xavier (Patrick Stewart), ein Mutant mit der Fähigkeit, Gedanken zu lesen, Kopf des Xavier School for Gifted (read: mutants) Youngsters und Anführer der X-Men, ein mächtiger Zusammenschluss von Mutanten mit einzigartigen und machtvollen Fähigkeiten, die für Gerechtigkeit und Frieden kämpfen. Als ein junges Mädchen, später Rogue (Anna Paquin, The Piano) genannt, von zu Hause davonläuft, nachdem sie die tödliche Macht ihrer Mutation entdeckt hat, trifft sie auf eine rätselhafte Gestalt tief in der Herzwunde des Niemandslandes namens Logan (Hugh Jackman, Australia), selbst ein Mutant mit regenerativen Kräften. Das Paar wird von Magnetos Schlägern überfallen, entkommt aber, als sie von zwei X-Men gerettet werden, Cyclops (James Marsden) und Storm (Halle Berry). Logan und Rogue werden zum X-Men-Hauptquartier zurückgebracht, wo sie von Dr. Jean Grey (Famke Janssen) behandelt und bleiben dürfen. Als Magnetos Pläne für seinen Angriff auf Logan und Rogue an Licht kommen, muss das Team versuchen, den Bösewicht daran zu hindern, einen Plan auszuhecken, der einen Krieg mit der Menschheit entfachen und das Leben eines ihrer eigenen kosten könnte.