Mit Magneto (Ian McKellen) im speziellen Gefängnis festgehalten, doch der Anti-Mutanten-Sentiment weiterhin stark, beginnt X2 mit einer mutanteninfiltration des Weißen Hauses, bei der eine klare Botschaft übermittelt wird — "Mutant Freedom now." Professor Xavier (Patrick Stewart) und das Team machen sich daran, den wahren Zweck des Angriffs zu entdecken — und wer dahintersteckt. Storm (Halle Berry) und Dr. Jean Gray (Famke Janssen) erkennen die Identität des Angreifers, eines ehemaligen Zirkus-Artisten-Mutanten namens Nightcrawler (Alan Cumming) mit der Fähigkeit zu teleportieren. Unterdessen besuchen Xavier und Cyclops (James Marsden) einen alten Freund — Magneto — und entdecken eine von William Stryker (Brian Cox) ausgeheckte Verschwörung, ein Mann mit persönlicher Abneigung gegen Mutanten und Professor Xavier, alle Mutanten mit Xaviers eigenen Kräften gegen sie zu zerstören. Es liegt an Wolverine (Hugh Jackman), Rogue (Anna Paquin) und dem X-Men-Team — zusammen mit einigen überraschenden Verbündeten — Stryker aufzuhalten, bevor es zu spät ist.