Wie der Kampf zwischen Mensch und Mutant weitergeht, wird eine „Heilung“ der Mutation entdeckt, die es Menschen mit übermenschlichen Fähigkeiten ermöglicht, ihr Leiden abzulegen und sich vollständig in die Gesellschaft zu integrieren. Die Mutantengemeinschaft findet sich rasch in einer gespaltenen Halle wieder: Auf der einen Seite jene, die sich dafür entscheiden, ihre Fähigkeiten – Eigenschaften, die sie ihrer Ansicht nach zu ihrem Wesen-definierenden Merkmal machen – beizubehalten, und auf der anderen Seite jene, wie X-Men-Mitglied Rogue (Anna Paquin, Almost Famous), die sich danach sehnen, eine Kraft loszuwerden, die ihnen ein normales Leben verwehrt. Im Schatten lauert eine Gruppe Mutanten, die die Einführung der Heilung als weiteren Beweis dafür sieht, dass Mensch und Mutant nicht koexistieren können, trotz eines pro-mutanten Präsidenten und eines Mutanten im Präsidenten‑Kabinett, Beast (Kelsey Grammer). Angeführt von Magneto (Ian McKellen) bereiten sich diese Mutanten auf die endgültige Konfrontation zwischen den Spezies vor – und sie werden von einer überraschenden Figur aus der Vergangenheit unterstützt. Unterdessen trauert Cyclops (James Marsden) um einen persönlichen Verlust und sucht nach Antworten, während Wolverine (Hugh Jackman), Storm (Halle Berry) und Professor X (Patrick Stewart) der wachsenden Bedrohung für den Frieden ins Auge sehen müssen und mit der Verwandlung eines ihrer eigenen in ein allmächtiges Wesen namens „Phoenix“ konfrontiert werden.