"X-Men Origins: Wolverine" erzählt die Geschichte von Wolverines episch gewalttätiger und romantischer Vergangenheit, seiner komplexen Beziehung zu Victor Creed und dem bedrohlichen Weapon X-Programm. Unterwegs begegnet Wolverine vielen Mutanten, sowohl bekannten als auch neuen, einschließlich überraschender Auftritte mehrerer Legenden des X-Men-Universums.