Ranskan ydinpommitestien jälkeen eteläisen Tyynenmeren alueella tuntematon olento nähdään liikkumassa itään Panaman kanavan läpi. Tutkijaksi kutsutaan Niko Tatopolous selvittääkseen asian, ja hän saapuu nopeasti johtopäätökseen, että sietämättömien räjähdysten seurauksena on luotu jättiläinen, säteilytetty lisko. Godzilla etenee pohjoiseen ja laskeutuu Manhattanille aloittaen hävityksen suurkaupungissa. Vaikka Yhdysvaltain armeijan yhdistetyt voimat taistelevat monsteria vastaan, riittäisikö se pelastamaan New Yorkin ihmiset?