Kun Kalifornian tyttö Susan Murphy iskeytyy yllättävän meteoripilkkuun, joka on täynnä avaruuden jätettä, hänen häitään juhlivana päivänä hän yhtäkkiä kasvaa 49 jalkaa 11 tuumaa pitkäksi. Tämä uusi hirviö herättää pelätyn uhkan, jolloin armeija ryhtyy toimiin ja Susan vangitaan ja salakuljetaan salaiseen hallituksen tukikohtaan. Siellä hänelle annetaan nimi Ginormica ja hänet suljetaan muiden kummitusten seurueen rinnalle: älykäs mutta hyönteismaskinen Dr. Cockroach, Ph.D.; komea puoliksi apina, puoliksi kala The Missing Link; gelatinoottinen ja vastustuskyvytön B.O.B.; sekä 350-jalkaa pitkä toukka Insectosaurus. Heidän vankilansa kuitenkin lyhenee, kun salaperäinen avaruusolio robot laskeutuu Maahan ja alkaa ryhtyä hyökkäykseen. Epätoivon hetkellä presidenttiä suostuttelee kenraali W.R. Monger yhdessä kehottamaan Monsters-ryhmää torjumaan Alien Robotin ja pelastamaan maailman lähestyvältä tuholtumiselta.