Magneto (Ian McKellen) on vangittu erikois-Säilytyskammioon, mutta antimutanttinen suhtautuminen on yhä kovaa, X2 alkaa mutaattisella tunkeutumisella Valkoiseen taloon, jossa voidaan välittää selkeä viesti -- "Mutant freedom now." Professor Xavier (Patrick Stewart) ja tiimi lähtevät selvittämään hyökkäyksen todellista tarkoitusta -- ja kuka sen takana on. Storm (Halle Berry) ja Dr. Jean Gray (Famke Janssen) löytävät hyökkääjän identiteetin, entisen sirkuksessa esiinnyttävän mutantin nimeltä Nightcrawler (Alan Cumming), jolla on teleportaatio-kyky. Samaan aikaan Xavier ja Cyclops (James Marsden) vierailevat vanhan ystävän luona -- Magneto -- ja löytävät suunnitelman, jonka on laatinut William Stryker (Brian Cox), mies, jolla on henkilökohtainen kauna mutanteille ja Professor Xavierille, tarkoituksena tuhota kaikki mutantit käyttäen Xavierin omia voimia hänen itseään vastaan. On Wolvinen (Hugh Jackman), Rogue'n (Anna Paquin) ja X-Menin tiimin vastuulla -- liittolaisinaan yllättävien liittoutujien kanssa -- pysäyttää Stryker ennen kuin on liian myöhä.