'X-Men Origins: Wolverine' kertoo Wolverinen eeppisen väkevän ja romanttisen menneisyyden tarinan, hänen monimutkaisesta suhteestaan Victor Creed'iin sekä uhkaavan Weapon X -ohjelman. Matkan varrella Wolverine tapaa lukuisia mutantteja sekä tuttuja että uusia, mukaan lukien yllätyssijoituksia useiden X-Men -universumin legendojen osalta.