Quando la ragazza della California Susan Murphy viene accidentalmente colpita da una meteorite piena di sporcizia dello spazio durante il suo matrimonio, miracolosamente cresce fino a 49 piedi e 11 pollici di altezza. Avvertita dalla minaccia di questo nuovo mostro, l’esercito interviene e Susan viene catturata e nascosta in un compound governativo segreto. Lì viene rinominata Ginormica e messa in isolamento con un gruppo follemente eterogeneo di altri mostri: il brillante ma dalla testa d’insetto Dr. Cockroach, Ph.D.; il macho metà scimmia, metà pesce The Missing Link; la gelatinosa e indistruttibile B.O.B.; e la bestiola di 350 piedi chiamata Insectosaurus. Tuttavia, il loro confinamento è interrotto quando un misterioso robot alieno atterra sulla Terra e inizia a devastare il paese. In un momento di disperazione, il Presidente viene convinto dal Generale W.R. Monger a chiedere aiuto al variegato gruppo di Mostri per contrastare il Robot Alieno e salvare il mondo dalla distruzione imminente.