Nel prossimo futuro, gli esseri umani e i mutanti si ritrovano in disaccordo, ciascuno preoccupato per ciò che il futuro potrebbe riservare alle loro rispettive specie. Sta per scoppiare una guerra: da una parte i mutanti poco scrupolosi, guidati dal potente e molto intelligente Magneto (Ian McKellen), e dall’altra i senatori statunitensi Kelly (Bruce Davison) e quegli esseri umani che temono i mutanti. Al centro c’è il professor Charles Xavier (Patrick Stewart), un mutante capace di leggere la mente, capo della Xavier School for Gifted (read: mutants) Youngsters, e leader degli X-Men, un potente conglomerato di mutanti con abilità uniche e potenti che lottano per la giustizia e la pace. Quando una giovane ragazza, poi soprannominata Rogue (Anna Paquin, The Piano), fugge di casa dopo aver scoperto il potere mortale della sua mutazione, incontra una figura misteriosa nel cuore della terra di nessuno chiamata Logan (Hugh Jackman, Australia), lui stesso un mutante con poteri rigenerativi. La coppia viene intercettata dai pochi sicari di Magneto ma riesce a scappare quando vengono salvati da due X-Men, Cyclops (James Marsden) e Storm (Halle Berry). Logan e Rogue vengono riportati al quartier generale degli X-Men dove sono curati dalla dottoressa Jean Grey (Famke Janssen) e autorizzati a rimanere. Quando i piani di Magneto per il suo attacco a Logan e Rogue emergono, la squadra deve cercare di impedire al malvagio di cucire un piano che potrebbe scatenare una guerra con l’umanità — e costare la vita di uno dei loro stessi.