Con Magneto (Ian McKellen) imprigionato in una speciale cella di detenzione ma ancora forte il sentimento anti-mutante, X2 si apre con un'infiltrazione di mutanti alla Casa Bianca in cui viene consegnato un chiaro messaggio -- "Mutant freedom now." Il Professor Xavier (Patrick Stewart) e il team partono per scoprire il vero scopo dell'attacco -- e chi c'è dietro. Storm (Halle Berry) e Dr. Jean Gray (Famke Janssen) scoprono l'identità dell'assalitore, un ex mutante che si esibiva in un circo chiamato Nightcrawler (Alan Cumming) con la capacità di teletrasportarsi. Nel frattempo, Xavier e Cyclops (James Marsden) rendono visita a un vecchio amico -- Magneto -- e scoprono un complotto ideato da William Stryker (Brian Cox), un uomo con un rancore personale contro i mutanti e il Professor Xavier, per distruggere tutti i mutanti usando i poteri di Xavier contro di loro. Tocca a Wolverine (Hugh Jackman), Rogue (Anna Paquin) e la squadra degli X-Men -- insieme a qualche alleato inaspettato -- fermare Stryker prima che sia troppo tardi.