Mentre la lotta tra l’uomo e il mutante prosegue, viene scoperta una "cura" per la mutazione, che permette a chi possiede abilità superumane di liberarsi del proprio fardello e integrarsi pienamente nella società. La comunità dei mutanti si ritrova rapidamente divisa sulla questione, con coloro che scelgono di mantenere le loro abilità — qualità che ritengono definire la loro essenza stessa — da un lato, e coloro che, come Rogue, membro della squadra X-Men (Anna Paquin, Almost Famous), desiderano liberarsi di un potere che impedisce loro di godere di una vita normale dall’altro. Nell’ombra si celano un gruppo di mutanti che considerano l’introduzione della cura come ulteriore prova che l’uomo e il mutante non possono coesistere, nonostante un Presidente a favore dei mutanti e un mutante nel gabinetto del Presidente, Beast (Kelsey Grammer). Guidati da Magneto (Ian McKellen), questi mutanti si preparano alla definitiva confrontazione tra le specie — e sono raggiunti da un personaggio sorprendente proveniente dal passato. Nel frattempo, Cyclope (James Marsden) piange una perdita personale e cerca risposte, mentre Wolverine (Hugh Jackman), Storm (Halle Berry) e Professor Xavier (Patrick Stewart) devono fronteggiare la crescente minaccia per la pace e affrontare la trasformazione di uno dei loro in un essere onnipotente chiamato "Phoenix."