Född i helvetets lågor och född till jorden som ett barn för att begå ondska, Hellboy räddades från ondskefulla krafter av den välvillige Dr. Broom, som uppfostrade honom till att bli en hjälte. I Dr. Brooms hemliga Bureau of Paranormal Research and Defense skapar Hellboy en osannolik familj bestående av den telepatiska "Mer-Man" Abe Sapien och Liz Sherman, kvinnan han älskar som kan kontrollera eld. Dold för själva samhället som de skyddar står de som det enda försvarslinjen mot en ond galning som söker återta Hellboy till den mörka sidan och använda hans krafter för att förstöra mänskligheten.