Alex the Lion, Marty the Zebra, Melman the Giraffe, och Gloria the Hippo är vänner som har tillbringat hela sina liv i New Yorks Central Park Zoo. När Marty rymmer från djurparken för att utforska världen utanför försöker Alex, Melman och Gloria rädda honom, men alla fyra djuren och en grupp pingviner blir tillfångatagna och skickade på en båt till Afrika. Dock blir båten kapad av pingvinerna för att åka till Antarktis, vilket gör att djuren från zoo:t hamnar skeppsbrutna på ön Madagascar, där de måste anpassa sig till sin nyfunna omgivning.