När den kaliforniska tjejern Susan Murphy oavsiktligt blir träffad av en meteor fylld av rymdskräp på sin bröllopsdag växer hon plötsligt till 49 fot och 11 tum. När hotet från denna nya jätte blir uppenbart rycker militären ut och Susan grips och göms undan i ett hemligt statligt anläggning. Där byts hon namn till Ginormica och sätts i isolering tillsammans med en hopplös samling andra monster: den lysande men insektsliknande Dr. Cockroach, Ph.D.; den macho halvapa, halvfisk The Missing Link; den gelatinösa och oförstörbara B.O.B.; och den 350 fot långa larven Insectosaurus. Deras isolering avbryts dock när en mystisk utomjordisk robot landar på jorden och börjar invadera landet. I ett desperat ögonblick övertygas presidenten av general W.R. Monger att rekrytera den brokiga Monster-truppen för att bekämpa den utomjordiska roboten och rädda världen från förestående förstörelse.