Amerikanska astronauten kapten Charles "Chuck" Baker landar på Planet 51 och tror att han är den första varelsen som satt fot på den. Till hans förvåning upptäcker han att denna planet är befolkad av små gröna varelser som lever lyckligt i en vit picket-omgärdad värld som påminner om en glatt oskyldig 1950-talsamerika, och vars enda rädsla är att den ska övermannas av utomjordiska invaders—som Chuck! Med hjälp av sin robotkamrat "Rover" och sin nya vän Lem, måste Chuck navigera sig genom den bländande, men förvirrande, landskapet på Planet 51 för att hitta vägen till sin egen planet, jorden.