På semester i Los Angeles upptäcker Walter, världens största Muppet-fan, och hans vänner Gary och Mary från Smalltown, USA, den skamliga planen av oljemannen Tex Richman att riva Muppet Theatre och borra efter oljan som nyligen upptäckts under Muppets tidigare revir. För att iscensätta The Greatest Muppet Telethon Ever och samla de 10 miljoner dollar som behövs för att rädda teatern hjälper Walter, Mary och Gary Kermit att förena Muppets som alla har gått sina separata vägar: Fozzie uppträder nu med ett Reno-casino-tributband vid namn Moopets, Miss Piggy är en plus-size modechef på Vogue Paris, Animal är i en klinik i Santa Barbara för ilska och Gonzo är en högpresterande rörlighetsmagnat.