I den närmaste framtiden står människor och mutanter mot varandra, vardera oroade över vad framtiden kan hålla för deras respektive art. Ett krig närmar sig, där å ena sidan de mindre skötsamma mutanterna, ledda av den mäktiga och högt intelligenta Magneto (Ian McKellen), och å andra sidan den amerikanska senatorn Kelly (Bruce Davison) och de människor som fruktar mutanterna. I mitten står Professor Charles Xavier (Patrick Stewart), en mutant med förmågan att läsa tankar, chef för Xavier School for Gifted (det vill säga mutanter) Youngsters, och ledare för X-Men, ett mäktigt konglomerat av mutanter med unika och kraftfulla förmågor som kämpar för rättvisa och fred. När en ung flicka, senare döpt Rogue (Anna Paquin, The Piano), rymmer hemifrån efter att ha upptäckt sin mutationens dödliga kraft, möter hon en mystisk figur djupt inne i ingenmansland vid namnet Logan (Hugh Jackman, Australien), själv en mutant med regenererande krafter. Paret blir överfallen av Magnetos gangstrar men flyr när de räddas av två X-Men, Cyclops (James Marsden) och Storm (Halle Berry). Logan och Rogue återförs till X-Men:s huvudkvarter där de behandlas av Dr. Jean Grey (Famke Janssen), och får stanna kvar. När Magnetos planer för hans attack mot Logan och Rogue blir upplysta, måste teamet försöka hindra skurken från att lägga upp en plan som skulle kunna starta ett krig med mänskligheten — och kosta livet på en av deras egna.