Med Magneto (Ian McKellen) fängslad i en särskild hållcell men den antimutanta känslan består öppnar X2 med en mutantinfiltration av Vita huset där ett tydligt budskap levereras -- "Mutantfrihet nu." Professor Xavier (Patrick Stewart) och teamet ger sig ut för att avslöja det verkliga syftet med attacken -- och vem som ligger bakom den. Storm (Halle Berry) och Dr. Jean Gray (Famke Janssen) avslöjar identiteten hos angriparen, en tidigare cirkusfigurant mutanter vid namn Nightcrawler (Alan Cumming) med förmågan att teleportera. Under tiden gör sig Xavier och Cyclops (James Marsden) ett besök hos en gammal vän -- Magneto -- och avslöjar en plan som ligger hos William Stryker (Brian Cox), en man med en personlig aversion mot mutanter och Professor Xavier, för att förstöra alla mutanter med Xaviers egna krafter mot dem. Det är upp till Wolverine (Hugh Jackman), Rogue (Anna Paquin) och X-Men-laget -- tillsammans med några överraskande allierade -- att stoppa Stryker innan det är för sent.