Tentant de battre son principal rival Vector, le méchant en série Gru élabore un plan pour voler la lune, aidé par son armée de minions. Sur le point de mettre son plan diabolique en action, et fourmillant d’un arsenal de rayons congelants et de gadgets de science-fiction, tout se passe comme prévu jusqu’à l’arrivée à sa porte de trois petites orphelines, Margo, Agnes et Edith, en quête d’une figure paternelle.