Lorsque la jeune Californienne Susan Murphy est maladroitement frappée par une météorite remplie de boue spatiale le jour de son mariage, elle grandit mystérieusement jusqu’à mesurer 49 pieds 11 pouces. Avertie de la menace que représente ce nouveau monstre, l’armée passe à l’action et Susan est capturée et emportée dans un complexe gouvernemental clandestin. Là, elle devient Ginormica et est placée en confinement avec un groupe hétéroclite d’autres monstres : le Dr. Cockroach, Ph.D., brillant mais à la tête d’insecte ; The Missing Link, demi-singes demi-poisson au courage machiste ; B.O.B., le gelatinose indestructible ; et le ver de 350 pieds nommé Insectosaurus. Leur confinement est toutefois écourté lorsque un robot spatial étranger mystérieux atterrit sur Terre et commence à ravager le pays. Dans un moment de désespoir, le Président est persuadé par le Général W.R. Monger de rallier l’équipage bigarré de Monsters pour combattre le Robot Alien et sauver le monde d’une destruction imminente.