Capitaine Malcolm Reynolds, un vétéran endurci (du côté perdant) d'une guerre civile galactique, qui survit désormais en commettant de petits crimes et en transport à la demande à bord de son vaisseau, Serenity. Il dirige une petite équipe éclectique qui est la chose la plus proche de la famille qu'il lui reste—qui se chamaillent, insubordonnés et d'une loyauté sans faille. Lorsque Mal accepte deux nouveaux passagers—un jeune médecin et sa sœur instable, télépathique—il obtient bien plus que ce à quoi il s'attendait. Le duo est fugitif de la coalition qui domine l'univers, prête à tout pour reprendre la jeune fille. L'équipage, autrefois habitué à filer entre les confins de la galaxie sans être remarqués, se retrouve pris entre la force militaire imparable de l'Universal Alliance et l'horreur, la furie cannibale des Reavers, des sauvages qui sillonnent les confins de l'espace. Pourchassés par des ennemis aussi différents les uns des autres, ils commencent à découvrir que le plus grand danger qui les menace pourrait bien être à bord de Serenity elle-même.