En vacances à Los Angeles, Walter, le plus grand fan de Muppet au monde, et ses amis Gary et Mary, de Smalltown, USA, découvrent le plan néfaste d'un homme du pétrole, Tex Richman, qui veut raser le Muppet Theater et forer le pétrole récemment découvert sous les anciens terrains des Muppets. Pour mettre en scène le Greatest Muppet Telethon Ever et réunir les 10 millions de dollars nécessaires pour sauver le théâtre, Walter, Mary et Gary aident Kermit à réunir les Muppets, qui se sont tous séparés: Fozzie se produit désormais avec un groupe hommage d'un casino de Reno appelé les Moopets, Miss Piggy est une rédactrice de mode taille-plus chez Vogue Paris, Animal est dans une clinique de Santa Barbara pour la gestion de la colère, et Gonzo est un magnat de la plomberie très influent.