Dans un proche avenir, les humains et les mutants se trouvent en conflit, chacun préoccupé par ce que l’avenir réserve à son espèce respective. Une guerre se prépare, d’un côté les mutants peu scrupuleux, dirigés par le puissant et extrêmement intelligent Magneto (Ian McKellen), et de l’autre, le sénateur américain Kelly (Bruce Davison) et ceux qui craignent les mutants. Au milieu se trouve le professeur Charles Xavier (Patrick Stewart), un mutant capable de lire les pensées, à la tête de l’école Xavier pour les Donnés (lire : les mutants) Jeunes, et leader des X-Men, un puissant conglomérat de mutants dotés de capacités uniques et puissantes qui luttent pour la justice et la paix. Lorsqu’une jeune fille, plus tard surnommée Rogue (Anna Paquin, The Piano), s’enfuit de chez elle après avoir découvert le pouvoir mortel de sa mutation, elle rencontre une figure mystérieuse au cœur de la terre de personne-nulle nommée Logan (Hugh Jackman, Australia), lui aussi un mutant doté de pouvoirs régénératifs. Le duo est pris en embuscade par les acolytes de Magneto mais s’échappe lorsqu’ils sont secourus par deux X-Men, Cyclope (James Marsden) et Storm (Halle Berry). Logan et Rogue sont ramenés au quartier général des X-Men où ils reçoivent des soins du Dr. Jean Grey (Famke Janssen), et peuvent rester. Lorsque les plans de Magneto pour son attaque contre Logan et Rogue se dévoilent, l’équipe doit tenter d’empêcher le vilain de mettre au point un stratagème qui pourrait déclencher une guerre avec l’humanité — et coûter la vie de l’un de leurs propres.