Avec Magneto (Ian McKellen) emprisonné dans une cellule spéciale, mais les hostilities anti-mutants restant fortes, X2 s’ouvre sur une infiltration mutante de la Maison-Blanche où un message clair est délivré — « Mutant freedom now. » Le professeur Xavier (Patrick Stewart) et l’équipe partent à la recherche du véritable objectif de l’attaque — et de qui se cache derrière elle. Storm (Halle Berry) et Dr. Jean Gray (Famke Janssen) découvrent l’identité de l’assaillant, un ancien mutant de cirque nommé Nightcrawler (Alan Cumming) capable de se téléporter. Pendant ce temps, Xavier et Cyclope (James Marsden) rendent visite à un vieil ami — Magneto — et découvrent un complot ourdi par William Stryker (Brian Cox), un homme ayant une rancune personnelle contre les mutants et le professeur Xavier, visant à détruire tous les mutants en utilisant les propres pouvoirs de Xavier contre eux. C’est à Wolverine (Hugh Jackman), Rogue (Anna Paquin) et l’équipe des X‑Men — aux côtés de quelques alliés surprenants — d’arrêter Stryker avant qu’il ne soit trop tard.