Alors que la lutte entre l’homme et le mutant se poursuit, une « cure » de la mutation est découverte, permettant à ceux qui possèdent des capacités surhumaines de se débarrasser de leur fardeau et de s’intégrer pleinement dans la société. La communauté mutante se retrouve rapidement divisée sur la question, avec ceux qui choisissent de conserver leurs aptitudes — des qualités qu’ils estiment définir leur essence même — d’un côté, et ceux qui, comme Rogue (Anna Paquin, Almost Famous), membre de l’équipe des X-Men, qui aspirent à se débarrasser d’un pouvoir qui les empêche de mener une vie normale, de l’autre. Dans l’ombre se tapit un groupe de mutants qui voit l’introduction de la cure comme une preuve supplémentaire que l’homme et le mutant ne peuvent coexister, malgré un président pro-mutant et un mutant au sein du cabinet du président, Beast (Kelsey Grammer). Dirigés par Magneto (Ian McKellen), ces mutants se préparent à la confrontation finale entre les espèces — et sont rejoints par un personnage surprenant du passé. Pendant ce temps, Cyclope (James Marsden) pleure une perte personnelle et cherche des réponses, tandis que Wolverine (Hugh Jackman), Storm (Halle Berry) et le Professeur Xavier (Patrick Stewart) doivent faire face à la menace croissante pour la paix et gérer la transformation de l’un des leurs en un être tout-puissant nommé « Phoenix ».