Il capitano Charles "Chuck" Baker, astronaut americano, atterra su Planet 51 pensando di essere il primo essere a mettere piede su di esso. Con sua sorpresa, scopre che questo pianeta è abitato da piccole creature verdi che vivono felici in un mondo protetto da una siepe bianca, che ricorda una America innocente e allegra degli anni Cinquanta, la cui unica paura è che venga invaso da estranei—come Chuck! Con l'aiuto del suo compagno robotico "Rover" e del suo nuovo amico Lem, Chuck deve farsi strada attraverso lo spettacolare ma sconcertante paesaggio di Planet 51 per trovare la strada verso il proprio pianeta, la Terra.