Il adolescente emarginato Peter Parker trascorre le sue giornate nel cercare di risolvere il mistero del suo passato e di conquistare il cuore della sua cotta alle superiori, Gwen Stacy. Peter scopre una valigetta misteriosa appartenente a suo padre, che lo ha abbandonato quando era bambino, la quale lo conduce al vecchio socio del padre, Dr. Curtis Connors. La scoperta del segreto del padre plasmerà in ultima analisi il suo destino di diventare "Spider-Man" e lo mette faccia a faccia con Connors, che diventa il viper e vendicativo Lizard.