Set tre år efter begivenhederne i Uncharted 3: Drake’s Deception, har Nathan Drake sandsynligvis forladt livet som skattejæger. Dog varer det ikke længe, før eventyret kalder igen, når Drakes bror, Sam, får øje på ham igen for at få hjælp til at redde sit eget liv og tilbyde et eventyr Drake ikke kan modstå. På jagt efter Capitain Henry Avery’s længe forsvundne skat tager Sam og Drake afsted for at finde Libertalia, pirat-utopien dybt inde i regnskovene på Madagascar. Uncharted 4: A Thief’s End fører spillerne ud på en rejse rundt om i verden, gennem jungle-øer, byer og sneklædte tinder i søgen efter Averys formue.