Drei Jahre nach den Ereignissen von Uncharted 3: Drake’s Deception hat Nathan Drake vermutlich die Welt der Schatzsuche hinter sich gelassen. Doch es dauert nicht lange, bis das Abenteuer ihn ruft, als Drakes Bruder Sam wieder auftaucht, um seine Hilfe zu bitten, sein eigenes Leben zu retten, und ein Abenteuer anbietet, dem Drake nicht widerstehen kann. Auf der Suche nach Captain Henry Averys längst verlorenen Schatz machen sich Sam und Drake auf den Weg, Libertalia zu finden, die Piratenutopie tief im Dschungel Madagaskars. Uncharted 4: A Thief’s End nimmt die Spieler mit auf eine Reise rund um den Globus, durch Dschungelinseln, urbane Städte und schneebedeckte Gipfel auf der Suche nach Averys Vermögen.