Kolme vuotta Uncharted 3: Drake’s Deception tapahtumien jälkeen Nathan Drake on oletettavasti jättänyt onnenkalastusmaailman taakseen. Mutta se ei kestä kauaa, kun seikkailu iskee, kun Draken veli Sam ilmestyy etsimään hänen apuaan pelastaakseen oman henkensä ja tarjoten seikkailun, jota Drake ei voi vastustaa. Etsittäessä kapteeni Henry Averyn kauan kadoksissa ollutta aarretta, Sam ja Drake lähtevät etsimään Libertaliaa, merirosvouniversumia Madagascarin sademetsien syvyyksistä. Uncharted 4: A Thief’s End vie pelaajat matkalle ympäri maailmaa, viidakkosaarten, kaupunkien ja lumihuippuisten vuorten kautta Averyn aarteen löytämiseksi.