L'astronaute américain capitaine Charles "Chuck" Baker atterrit sur la Planète 51, pensant être le premier être à poser le pied dessus. À sa grande surprise, il découvre que cette planète est habitée par de petits êtres verts qui vivent heureux dans un monde entouré d'une clôture blanche, rappelant une Amérique des années 1950 innocente et joyeuse, et dont leur seul crainte est d'être envahis par des extraterrestres — comme Chuck ! Avec l'aide de son compagnon robot "Rover" et de son nouvel ami Lem, Chuck doit tracer son chemin à travers ce paysage éblouissant, mais déroutant, de la Planète 51 pour retrouver sa propre planète, la Terre.