Sätt tre år efter händelserna i Uncharted 3: Drake’s Deception, har Nathan Drake förmodligen lämnat fortune-huntingvärlden bakom sig. Det tar dock inte lång tid innan äventyret ringer på dörren när Drakes bror, Sam, dyker upp och söker hans hjälp för att rädda sitt eget liv och erbjuder ett äventyr Drake inte kan motstå. På jakt efter kapten Henry Avery’s för länge sedan förlorade skatt ger sig Sam och Drake av för att hitta Libertalia, piratens utopi djupt i Madagascaras skogar. Uncharted 4: A Thief’s End tar spelarna på en resa runt om i världen, genom djungelsöar, urbana städer och snöklädda toppar i jakten på Averys förmögenhet.