Cuando la chica de California Susan Murphy es golpeada sin querer por un meteorito repleto de mugre del espacio exterior en su boda, misteriosamente crece hasta 49 pies 11 pulgadas de alto. Alertada de la amenaza de este nuevo monstruo, la軍 militar actúa y Susan es capturada y escondida en un complejo gubernamental encubierto. Allí, recibe el nombre de Ginormica y es confinada junto a un grupo de monstruos heterogéneos: el brillante pero cabezudo insecto Dr. Cockroach, Ph.D.; el machista mitad simio, mitad pez The Missing Link; el gelatinoso e indestructible B.O.B.; y el gusano de 350 pies llamado Insectosaurus. Sin embargo, su confinamiento se ve interrumpido cuando un robot alienígena misterioso aterriza en la Tierra y comienza a asolar el país. En un momento de desesperación, el Presidente es convencido por el General W.R. Monger de alistar a la variopinta banda de Monstruos para combatir al Robot Alien y salvar al mundo de una destrucción inminente.