El astronauta estadounidense Capitán Charles "Chuck" Baker aterriza en el Planeta 51 pensando que es el primer ser en pisarlo. Para su sorpresa, descubre que este planeta está habitado por diminutos seres verdes que viven felices en un mundo de cerca blanca con una valla de picket, reminiscent of a cheerfully innocent 1950s America, y cuyo único miedo es que sea invadido por extraterrestres… ¡como Chuck! Con la ayuda de su compañero robótico "Rover" y su nueva amiga Lem, Chuck debe abrirse camino a través del paisaje deslumbrante, pero desconcertante, del Planeta 51 para encontrar su camino de regreso a su propio planeta, la Tierra.